諾華打了其他MNC一個(gè)措手不及，當(dāng)它們?cè)贏DC領(lǐng)域大卷特卷時(shí)，回頭發(fā)現(xiàn)在RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域諾華已經(jīng)一騎絕塵。

根據(jù)諾華公布2024年的業(yè)績，以治療前列腺癌為主的Pluvicto(177Lu-PSMA-617)全年銷售額達(dá)到13.92億美元，同比增長42％，成為全球首個(gè)核藥（或稱放射性藥物）十億美元分子。華爾街預(yù)計(jì)，Pluvicto的銷售峰值將達(dá)到60億美元。

另一款治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的RDC藥物L(fēng)utathera(177Lu-dotatate)銷售額7.24億美元，同比增長20%。兩款核藥總收入21.16億美元。

老大已經(jīng)坐穩(wěn)，阿斯利康、禮來、拜耳等MNC拍馬追趕中。MNC的重視炒高了核藥在全球的融資熱度。

但對(duì)比海內(nèi)外融資事件可以發(fā)現(xiàn)，近年來海外對(duì)核藥研發(fā)企業(yè)的投資更多，國內(nèi)的熱錢更多流向了上游的CDMO和同位素公司。2024年，中國核藥領(lǐng)域單筆融資額比較高的事件均發(fā)生在CDMO和同位素公司，比如通瑞生物（1億美元，A輪）、米度生物（近4億人民幣，B+）與紐瑞特醫(yī)療（3億人民幣，C輪）。

智核生物創(chuàng)始人、CEO須濤分析，產(chǎn)生這樣的差別與國內(nèi)的投資環(huán)境有關(guān)，國內(nèi)投資方以地方政府基金和產(chǎn)業(yè)資本為主，更傾向有產(chǎn)業(yè)落地的企業(yè)。另外和地方的產(chǎn)業(yè)重視亦相關(guān)，整體來講，四川、浙江海鹽和煙臺(tái)等地融資事件較多，除此以外過去兩年biotech的融資相對(duì)比較冷清，能夠獲得融資的核藥biotech也大多處于早期。

對(duì)于上游的投資正在逐漸看到回報(bào)，目前需求量最高的核素镥[177Lu]正在逐步實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，多位核藥研發(fā)從業(yè)者表示并不擔(dān)心醫(yī)用同位素的供應(yīng)問題。

資深從業(yè)者陳樹（化名）認(rèn)為，“現(xiàn)階段在研的放射性藥物距離上市尚早，通常會(huì)在項(xiàng)目進(jìn)入臨床三期，才會(huì)考慮生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)葐栴}，諾華也是商業(yè)化階段才進(jìn)行全球的產(chǎn)能布局。以前放射性藥物的生產(chǎn)、配送受限因?yàn)闆]有成熟的CDMO公司，近期已經(jīng)有數(shù)個(gè)CDMO企業(yè)成立且融資順利，他們正在建設(shè)多條放射性藥物生產(chǎn)線，產(chǎn)能只是時(shí)間問題，未來biotech完全可以委托CDMO來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，并逐步更趨完善?！?/p>

以“難產(chǎn)”為理由唱衰核藥可以說是杞人憂天，現(xiàn)在更擔(dān)心的是核素供應(yīng)問題解決后，biotech有沒有這么多需求。如果供過于求，CDMO有產(chǎn)能沒客戶、最后停產(chǎn)，這才是真正的災(zāi)難。

而且產(chǎn)能并不是所有核藥biotech需要考慮的問題。如今融資的困難程度讓許多biotech意識(shí)到，不如從一開始就以BD出海為目標(biāo)。

核藥出海，一場注定孤獨(dú)的旅行

RDC是一種核藥靶向治療手段，利用靶向配體的精準(zhǔn)定位，將放射性核素送到靶標(biāo)。核素即放射性同位素，指可以產(chǎn)生α、β 或 γ 放射線的金屬或非金屬元素。使用不同的醫(yī)用核素可以達(dá)到不同的診斷或治療的效果 ，部分核素既能用于診斷也能用于治療。

諾華的Pluvicto由一個(gè)靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的配體，通過連接子與放射性核素镥[177Lu]結(jié)合，Lutathera是由靶向生長抑素受體（SSTR）的配體，也是通過連接子與放射性核素镥[177Lu]結(jié)合而成。

RDC的BD思路與其他技術(shù)路線沒有什么不一樣，要么挑戰(zhàn)諾華，做到同類里的best in class，要么找到PSMA、SSTR之后的下一個(gè)成藥靶點(diǎn)。

第三個(gè)成藥靶點(diǎn)是什么，是業(yè)內(nèi)共同的疑問，只能說目前可能性最大的是FAP。至于其他可能性，國內(nèi)biotech也在嘗試，但以防可能會(huì)被追隨模仿，許多biotech都將靶點(diǎn)“保密”，只有面向海外買家的時(shí)候才會(huì)披露。

在核素上創(chuàng)新比較少有人考慮。

α射線射程約為10個(gè)細(xì)胞直徑的距離，能實(shí)現(xiàn)更高強(qiáng)度的治療效果且對(duì)正常組織的影響范圍更小，如今也備受期待。但是α核素更稀缺，供應(yīng)會(huì)有很大的困難，所以很少有人敢冒這個(gè)險(xiǎn)。

在國內(nèi)假如一家核藥biotech只做錒[225Ac] 、鉛[212Pb]等α核素，是很難拿到投資的，會(huì)被質(zhì)疑最后能否成藥。所以即使是已經(jīng)布局α核素、進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的biotech，也要先把最成熟的β核素镥[177Lu]做出來。

核藥在進(jìn)行BD時(shí)有一項(xiàng)得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)——“不同于其他藥物，核藥在早期的確定性較高，通過PET/CT或SPECT/CT的顯像，我們可以在早期臨床甚至是臨床前獲得藥物的分布并計(jì)算、預(yù)測出未來臨床的效果。因此MNC早期就會(huì)下手，進(jìn)行前瞻性的布局?！?/p>

須濤補(bǔ)充，“在MNC收并購或合作的核藥管線中，絕大多數(shù)仍處于處于臨床前階段，因?yàn)楹怂幯邪l(fā)難度高、學(xué)科交叉復(fù)雜，進(jìn)入臨床后期的管線非常少，特別是創(chuàng)新靶點(diǎn)的管線，幾乎都處于臨床前或早期臨床?！?/p>

盡管如此，并不妨礙創(chuàng)新資產(chǎn)交易金額的水漲船高，2024年4月，諾華在2019年的基礎(chǔ)上，加大了與多肽篩選公司Peptidream的合作，持續(xù)推進(jìn)新靶點(diǎn)環(huán)肽靶向偶聯(lián)核藥的開發(fā)，再次合作的首付款高達(dá)1.8億美元；2024年5月，諾華以17.5億美金的價(jià)格并購的核藥研發(fā)公司Mariana Oncology，其披露的管線均處于臨床前階段。

這對(duì)核藥的biotech來說是一個(gè)好消息，一個(gè)分子的未來，不需要苦苦支撐到臨床中后期就能有分曉。

但是和ADC一樣批量出海的場面，在RDC領(lǐng)域很難復(fù)制。

須濤解釋，ADC藥物更多是一種組合的創(chuàng)新，在有平臺(tái)化的payload和linker后，換不同靶點(diǎn)的抗體，批量成藥的概率較高。ADC藥物的配體是抗體，篩選起來相對(duì)來說難度沒有那么高。

核藥的靶向配體可以是抗體類、非抗體類蛋白支架、肽類和小分子等，目前肽類是被優(yōu)先考慮的，諾華兩款核藥的配體就是多肽。雖然多肽在血液暴露時(shí)間短，但是新靶點(diǎn)的多肽亦具有難于篩選高親和力及高內(nèi)吞的分子，以及高的腎臟攝取會(huì)導(dǎo)致腎臟毒性等特征，開發(fā)難度極高。

“因此，我們往往需要針對(duì)每個(gè)藥物進(jìn)行獨(dú)立開發(fā)，這也增加了核藥研發(fā)的復(fù)雜性?？梢哉f，目前RDC的成藥沒有套路，未來期待平臺(tái)化的RDC技術(shù)出現(xiàn)?！边@也是智核生物正在努力的方向。

镥[177Lu]國產(chǎn)化的一年

RDC的生產(chǎn)供應(yīng)鏈難點(diǎn)卡點(diǎn)正在被打破。

核素主要采用反應(yīng)堆、加速器兩種方式生產(chǎn)，診斷類核素生產(chǎn)難度相對(duì)較低，最常用的氟[18F]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]以及鋯[89Zr]等診斷類核素，用中低能的加速器就可以制備，國內(nèi)的核藥房網(wǎng)絡(luò)和基地都已經(jīng)配置這樣的中低加速器，基本可以滿足需要。

治療性核素方面，諾華的兩款RDC藥物L(fēng)utathera和Pluvicto都是基于镥[177Lu]，這也帶動(dòng)了其他藥企基于镥[177Lu]進(jìn)行研發(fā)，所以镥[177Lu]是目前需求量最大的核素。??

通瑞生物企業(yè)發(fā)展部副總裁鈔賀赟介紹，“現(xiàn)在镥[177Lu]全球?qū)崿F(xiàn)了GMP級(jí)別的供應(yīng)，通瑞已有多家供應(yīng)商，能夠?qū)崿F(xiàn)每周進(jìn)口一批，甚至可以做到每天一批?！?/p>

镥[177Lu]國產(chǎn)化也將在今年實(shí)現(xiàn)，“之前綿陽九院可以基于核反應(yīng)堆生產(chǎn)镥[177Lu]，但供應(yīng)量較少。去年開始，中國核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院控股的海同同位素公司利用四川夾江的反應(yīng)堆，建立镥-177碘-131等8條醫(yī)用同位素生產(chǎn)的GMP產(chǎn)線，我們已經(jīng)拿到過他們的樣品在試用。中國同輻集團(tuán)下屬中核高通和德國ITM成立的合資公司也已經(jīng)投入運(yùn)營，能生產(chǎn)供應(yīng)GMP級(jí)別的Lu-177。背靠浙江海鹽縣秦山核電站的中核秦山同位素生產(chǎn)基地建設(shè)項(xiàng)目通過竣工驗(yàn)收，已經(jīng)步入調(diào)試與試生產(chǎn)階段。這些都是镥[177Lu]國產(chǎn)化的重要來源?！?/p>

“國家對(duì)關(guān)鍵核素的國產(chǎn)化供應(yīng)還是非常重視的，這不是一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的難題，而是工程、技術(shù)上的問題，所以我覺得早晚能解決的，只是需要一定的時(shí)間和資源?！扁n賀赟說到。

至于被認(rèn)為是下一代治療核素的α核素錒[225Ac]，其供應(yīng)緊缺的問題是全球性的，世界各地的醫(yī)用同位素生產(chǎn)機(jī)構(gòu)都在嘗試不同加速器的路線，但每個(gè)技術(shù)路線都各有各的難題和挑戰(zhàn)，還需要更多時(shí)日。

除了核素生產(chǎn)，放射性物流運(yùn)輸也是核藥整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的關(guān)鍵關(guān)節(jié)。

物流要考慮的不只是核素的半衰期，最關(guān)鍵的是保質(zhì)期，從核素出廠到制成RDC藥物，藥物配送到醫(yī)藥再進(jìn)行病人給藥，每個(gè)環(huán)節(jié)都需要無縫銜接。比如Lu-177等治療藥物有效期在3~5天，從藥物制劑發(fā)貨到病人給藥，需要在3-5天的藥物保質(zhì)期之內(nèi)完成，否則核素就失效了。

目前國內(nèi)的放射性藥物物流運(yùn)輸有道路運(yùn)輸、火車運(yùn)輸、航空運(yùn)輸三種。但是航空運(yùn)輸還是比較有限，目前國內(nèi)只有國航與四川航空可以放射性藥物運(yùn)輸，也不是每個(gè)機(jī)場都能接收或者是發(fā)送放射性物品或者放射性核素的。

鈔賀赟在跟海外核藥公司交流時(shí)發(fā)現(xiàn)，可以通過FedEx這類快遞公司，可以把放射性藥物通過航空物流運(yùn)輸?shù)饺栏鞯?，且能在運(yùn)輸過程中進(jìn)行全流程追蹤，“了解到國內(nèi)目前上海醫(yī)藥集團(tuán)和和諾華建立戰(zhàn)略合作協(xié)議，已在著手建立放射性藥物物流配送平臺(tái)，相信未來很快可能實(shí)現(xiàn)的?！?/p>

諾華開局，國產(chǎn)追趕

3月3日，諾華申報(bào)的1類新藥[225Ac]Ac-PSMA-617注射液獲批臨床，這是一款基于α核素225Ac靶向PSMA的放射性配體療法，只用不到一個(gè)月的時(shí)間就獲得了批件，其速度之快，足以證明CDE對(duì)核藥的開放態(tài)度。

此前，由于核藥研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等各環(huán)節(jié)都有嚴(yán)格的審批要求，涉及國家藥監(jiān)局、生態(tài)環(huán)境部、國務(wù)院核安全監(jiān)管部門等多個(gè)部門，一度引發(fā)對(duì)于核藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不確定性的擔(dān)憂。

實(shí)際上，核藥行業(yè)在中國受到高度監(jiān)管是一方面，鮮明的支持態(tài)度也應(yīng)該被看到。國家層面發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》《放射性體內(nèi)治療藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件，四川省、山東省等地方大力支持核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)發(fā)展?？梢?，監(jiān)管端對(duì)核藥的發(fā)展是有一定期望的，反而是產(chǎn)業(yè)端有著不能辜負(fù)期待的壓力。

放射性藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化存在諸多挑戰(zhàn)，但是沒有想象中那么大，至少在國產(chǎn)放射性藥物企業(yè)面臨這些難題之前，諾華作為RDC治療藥物的開創(chuàng)者，為我們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

去年7月，諾華在浙江海鹽建設(shè)中國首個(gè)放射性配體療法的生產(chǎn)基地，以拓展創(chuàng)新藥物放射配體療法在中國與全球的生產(chǎn)與供應(yīng)能力?！安恢皇潜O(jiān)管層面，未來在生產(chǎn)、物流運(yùn)輸、商業(yè)化、市場教育、患者管理、臨床應(yīng)用及病房管理等多個(gè)環(huán)節(jié)，先行者探索出的標(biāo)準(zhǔn)化、流程化運(yùn)營方式，都能夠?yàn)楹罄^著提供有益的借鑒?！?/p>

國產(chǎn)放射性藥物也不會(huì)一直處于追隨狀態(tài)，“除了前兩個(gè)治療放射性藥物諾華有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，后續(xù)的新分子大家在同一個(gè)起跑線上。”

禮來收購POINT Biopharma，獲得了包括PNT2002在內(nèi)的幾款臨床后期管線，準(zhǔn)備和諾華硬碰硬。除此之外，MNC布局的大部分是處于臨床前和臨床早期的下一代放射性藥物。中國biotech的機(jī)會(huì)也在于此。

“我們有信心未來2-3年之內(nèi)會(huì)有中國放射性藥物biotech和MNC的交易達(dá)成。”陳樹說。

來源：深藍(lán)觀 作者：吳妮