第三代EGFR TKI已經向大家展示這類藥市場規(guī)模有多么可觀：奧希替尼2015年獲批上市，2023年總銷售額已經達到57.99億美元。在中國，奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之勢已經成型，第三代EGFR TKI在非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥已經是最主流的藥物。

但是，當第三代EGFR TKI在NSCLC適應癥中橫掃腫瘤時，下一代藥物卻始終不見進展，幾款四代藥都在臨床前階段折戟，或停留在臨床早期停滯不前。

誰將迭代奧希替尼？近日，美國創(chuàng)新藥企業(yè)Black Diamond Therapeutics(BDTX)報告了其第四代TKI管線BDTX-1535的II期試驗初步數據，目前在三代耐藥基礎上的良好療效，或將預示著第四代TKI時代的到來。

已識市場大

EGFR TKI可以說開創(chuàng)了小分子靶向藥治療癌癥的先河，用其驚艷的療效為EGFR基因突變的NSCLC患者帶來了可貴的生存希望，而原研方自身也獲得了非?？捎^的收益。

EGFR TKI藥物發(fā)展歷程上，兩個劃時代的爆款單品都出自阿斯利康：其研發(fā)了首個EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次獲批于2003年，2005年在中國獲批上市，一舉改變了肺癌治療的格局，根據IDEAL 2這項II期臨床試驗的數據，在接受過1-2種化療的患者中，250mg吉非替尼試驗患者的ORR達到了11.8%，mPFS為1.9個月，這個ORR或許在今天看來不算亮眼，但在當時只有多西他賽這類化療手段的時代里，已經是相當有意義的突破。根據IDEAL 1和IDEAL 2兩項II期臨床，FDA加速獲批吉非替尼上市。

自此，吉非替尼作為First in class，開始潤澤眾多NSCLC患者，其銷售額也于2013年達到峰值的6.47億美元，縱橫了NSCLC市場的新時代。

圖片來源：BDTX演示PPT

后來，二代TKI藥物登場不久便遭到了三代藥物的降維打擊：2015年，阿斯利康的又一大單品奧希替尼橫空出世，并迅速推進治療線數。根據FLAURA研究，在一線治療NSCLC適應癥（EGFR敏感型突變）上，奧希替尼的mPFS達到了18.9個月，OS達到了38.6個月。

目前，該藥已經被用作一線治療NSCLC中EGFR敏感型突變的主流藥物。2024年H1，該藥的銷售額已經達到32.03億美元。

圖片來源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer

而該類藥物總體的市場規(guī)模上，根據中金企信國際咨詢整理的數據，全球非小細胞肺癌藥物市場規(guī)模2021年已經達到605億美元，預計到2025年，全球非小細胞肺癌藥物市場規(guī)模將增長至1086億美元。

巨大的市場，正等著新一代的藥物再創(chuàng)記錄。

四代TKI漫漫研發(fā)路

按理來說，第三代TKI出現已經接近十年，在上一個十年里，已經從第一代的商業(yè)化迭代到了第三代的商業(yè)化，但目前第四代藥物的研發(fā)之路仍然坎坷。

從機理上來說，在經歷過前面多重治療后，患者的基因突變情況已經變得相當復雜。以第三代TKI耐藥來說，主要原因是EGFR-C797S突變，EGFR上第20號外顯子編碼的酪氨酸結構域797位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸(C797S)，該突變阻止了不可逆共價鍵的形成，是產生耐藥的主要機制。奧希替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC時，C797S突變頻率為7%，而當奧希替尼用作二線治療時，C797S突變頻率則為14%。

而第四代TKI的主要方向是篩選對Del19/T790M/C797S三重突變均有作用的化合物。但最近十年的研發(fā)情況來看，相當多的管線都在途中停止。

比較有代表性的四代試錯管線則是blu-945，由buleprint自主研發(fā)。該藥從機理上說，雖然對三重突變效果優(yōu)于奧希替尼這些三代靶向藥，但是面對單獨Del19這類的單一突變效果弱于第三代抑制劑。大大限制了其使用范圍。并且持續(xù)有效時間并不長。目前該管線已經停止推進，不再投入資金。

另一項比較有代表性的管線是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。該化合物是非共價結合的TKI抑制劑。從最近幾年的思路來看，不管是羅氏的CH7233163還是BBT-176，都被設計成非共價結合的形式，這其實是個很有意思的地方，因為這是第一代TKI的設計方式，后面的第二代和第三代基本是共價結合，共價結合大多數情況下都更加緊密。

從羅氏的CH7233163來看，作為非共價鍵結合，相比于三代TKI而言，差異性在于不受C797S突變的干擾。但目前該藥還沒看到臨床進度。

BBT-176最新進度匯報于2023年的WCLC，但還沒有看到Ib期試驗的數據，僅能看到入組情況。

四代TKI，急需從臨床I期突破。

BDTX-1535正在殺來

最新的突破，已經發(fā)生在了BDTX-1535上。

從目前的公開資料來看，BDTX-1535走的是廣譜抑制的路線，直接對更加廣譜的基因突變起到了有效的抑制作用。從BDTX自身進行的口頭報告來看，未來NSCLC在基因突變敏感方向的治療上，需要的也正是這些廣譜基因突變抑制劑。

臨床前數據表明，BDTX-1535可有效抑制50多種臨床相關的非經典EGFR突變，一方面是經典的19-del突變，這是三代抑制劑主要的靶，另一方面是耐藥性C797S突變，這是突破三代桎梏的關鍵所在。從前文的四代研發(fā)漫漫路來看，如果能同時做到這兩點，那么這個第四代抑制劑的成功便不是沒有可能。此外，該藥不錯的腦滲透，也為其在NSCLC腦轉移細分領域大展身手埋下了伏筆。

在腦滲透領域，值得一提的是，該藥還有被用于膠質母細胞瘤（GBM）的潛力。根據臨床前數據，抑制膠質母細胞瘤中常見的EGFR細胞外結構域突變和改變，并避免了在早期可逆TKI中觀察到的反常激活。其在GBM適應癥的I期試驗已經在2023年底讀出了頂線數據，目前“window of opportunity”的二線治療GBM試驗正在進行。

而在肺癌領域，其最新的臨床II數據也在9月23日得到了公布。

圖片來源：BDTX演示PPT

從患者基線上來看，在療效可評估的27名患者中中樞神經轉移的比例為22%，內臟轉移比例為33%，過往接觸二線治療的比例為44%，一線治療的比例為52%，總體上來看，二線治療這部分患者應該全部接受了三代TKI的治療。一線治療這部分患者應該也有一部分接受了三代TKI的治療。而在突變分層上，第二層的C797S的突變比率達到了44%，與二線治療比例可以相互印證。這部分患者是三代TKI耐藥的主要群體。

經過了200mg BDTX-1535的治療后，主要需要關注的自然是那些耐藥基因突變患者的療效。在C797S或者PACC-NCM的突變患者中，初步的ORR達到了42%。這在耐藥的患者中，這已經是后線治療中一個相當驚艷的數字。目前19名患者中，還有14人在維持治療。

圖片來源：BDTX演示PPT

至少在II期的中期數據上，該藥已經做到了前人沒有做到的事情，是第四代TKI研發(fā)歷程上一個極其重要的里程碑。

而后期，在2025年Q1，該藥將披露一線治療的初步結果，并根據FDA的反饋來推進之后的潛在注冊路徑。

EGFR TKI四代藥的天，真的亮了。

結語：雖然現在是大分子走紅的時代，ADC和雙抗各領風騷。但在NSCLC基因突變這類特定的適應癥上，小分子靶向藥仍然是治療的不二選擇，很慶幸看到四代藥的到來，雖然坎坷，但也不晚。

參考資料：

1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25.

2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.

3.醫(yī)藥筆記

4.中金企信國際咨詢

5.BDTX匯報PPT

轉載來源：藥智新聞