諾和諾德和禮來的GLP-1減肥藥上市，是減重領(lǐng)域的一個(gè)重大事件。在將藥物推向上市的過程中，兩家公司也在不斷宣布，它們的藥物還具有多種額外的潛在好處——遏制成癮，降低心血管疾病患者死亡、中風(fēng)和心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防2型糖尿病合并慢性腎病患者的腎損傷進(jìn)展，緩解睡眠呼吸暫停癥狀，減緩帕金森病的發(fā)展，延緩認(rèn)知能力的下降，改善脂肪肝和HIV（艾滋病毒）并發(fā)癥……數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試了這類藥物對(duì)這些疾病的作用。

除此之外，研究人員也想知道這類藥物對(duì)抑郁癥和焦慮癥是否有效，還有研究人員正在探索它們?nèi)绾斡绊懮芰?、?duì)炎癥的作用。這樣看來，這類在網(wǎng)絡(luò)上被稱為“減肥神藥”的藥物，似乎有可能成為“萬能藥”。

GLP-1的全稱是“胰高血糖素樣肽-1”，它是一種天然存在于腸道的多肽，可以通過增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖，還能延緩胃排空速度，利用中樞神經(jīng)抑制食欲，起到減肥作用。

“我們正處于一個(gè)階段，基于GLP-1的藥物被認(rèn)為是治療陽(yáng)光下各種疾病的潛在治療方法?！泵绹?guó)密歇根大學(xué)安娜堡分校（University of Michigan in Ann Arbor）的肥胖研究專家蘭迪·西利（Randy Seeley）說。

據(jù)《自然》（Nature）雜志2024年9月25日?qǐng)?bào)道，現(xiàn)在，科學(xué)家們認(rèn)為到了探索GLP-1藥物治療各類疾病的作用機(jī)制的時(shí)候。加拿大多倫多大學(xué)（University of Toronto）的內(nèi)分泌學(xué)家丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）說，對(duì)于大多數(shù)臨床醫(yī)生和尋求治療的人來說，有效且安全的藥物可能就足夠了，但是若試圖利用可能的治療效果使下一代藥物變得更好，應(yīng)該知道它在哪里起作用以及它是如何起作用的。

“可能需要數(shù)年時(shí)間才能證明這些藥物在哪些情況下是有用的。了解它們的工作原理可能更難。例如，對(duì)于心血管疾病患者，GLP-1藥物起作用的原因似乎很簡(jiǎn)單：減肥提供了大部分好處。但是在成癮和帕金森病等疾病中觀察到的影響涉及其他機(jī)制，這些機(jī)制遠(yuǎn)未被解開。”《自然》雜志寫道。

據(jù)《自然》報(bào)道，在美國(guó)馬里蘭州巴爾的摩（Baltimore, Maryland）的一家酒吧里，科學(xué)家們正在研究GLP-1藥物是否可以抑制對(duì)酒精的渴望。這家酒吧實(shí)際上是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，只有科學(xué)家或藥物試驗(yàn)志愿者會(huì)來訪。

過去有一些動(dòng)物研究和電子健康記錄的分析表明GLP-1減肥藥減少了從酒精到煙草使用的多種渴望或成癮。但要確證其作用，還需要進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的成癮研究員Lorenzo Leggio正在前述酒吧領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)這樣的試驗(yàn)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，一些人服用減肥藥司美格魯肽 （商品名：Wegovy），另一些人服用安慰劑。志愿者坐在吧臺(tái)前，可以看到、聞到和拿著他們最喜歡的飲料，同時(shí)接受測(cè)試，例如回答關(guān)于他們渴望的問題。另外，在參與者查看酒精圖片的同時(shí)，研究者會(huì)掃描他們的大腦。

Leggio說，厘清GLP-1藥物的作用機(jī)制可能有助于解釋為什么有些人對(duì)藥物的反應(yīng)比其他人更好，以及如何減輕潛在的副作用，例如惡心、便秘、肌肉質(zhì)量減少和胰腺炎（在極少數(shù)情況下會(huì)出現(xiàn)）。

據(jù)《自然》報(bào)道，肥胖藥物的關(guān)鍵特性是它們模仿天然的GLP-1激素并激活它通常靶向的相同受體。但是，由于合成藥物的壽命很長(zhǎng)，GLP-1藥物的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了它們復(fù)制的激素的作用。

人體內(nèi)有兩個(gè)天然的GLP-1系統(tǒng)：一個(gè)在腸道，一個(gè)在大腦。每餐后，腸道內(nèi)壁的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生 GLP-1。這會(huì)刺激胰腺釋放胰島素，這有助于調(diào)節(jié)血糖水平、抑制食欲和減慢消化速度。第二個(gè)系統(tǒng)僅在特定條件下激活，例如大餐后或響應(yīng)感染等壓力源。在這些情況下，后腦（大腦的下背部區(qū)域，包括腦干的一部分）中的神經(jīng)元也可以產(chǎn)生 GLP-1，并且大腦中的許多神經(jīng)元都有這種激素的受體。它們包括那些參與食欲控制、情緒調(diào)節(jié)、獎(jiǎng)勵(lì)和運(yùn)動(dòng)的人。

曾經(jīng)有人認(rèn)為，腸道GLP-1通過迷走神經(jīng)（通過腦干向上）發(fā)出信號(hào)來與后腦神經(jīng)元進(jìn)行交流。但研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)系統(tǒng)通常不會(huì)相互作用，腸道激素在釋放到血液中后會(huì)迅速代謝，在幾分鐘內(nèi)就會(huì)消失。相比之下，合成GLP-1藥物在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)得多——司美格魯肽和tirzepatide（替爾泊肽，禮來）的半衰期為一周或更長(zhǎng)，這使它們有更好的機(jī)會(huì)進(jìn)入大腦。

美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)（Penn State University）和瑞典哥德堡大學(xué)（University of Gothenburg）的神經(jīng)科學(xué)家卡羅琳娜·斯基比卡（Karolina Skibicka）說，GLP-1藥物很可能針對(duì)外周器官和大腦中的GLP-1受體——為什么它們不僅在治療肥胖癥方面如此成功，而且在治療其他疾病方面也有潛力，這是部分原因。

目前尚不清楚這些藥物深入大腦的程度。動(dòng)物研究表明，部分GLP-1藥物可以穿過血腦屏障（血腦屏障是決定哪些物質(zhì)可以進(jìn)入大腦的保護(hù)層）。但一些科學(xué)家表示，這些藥物無法深入滲透，只能進(jìn)入血腦屏障可能存在漏洞的某些區(qū)域，從那里觸發(fā)一連串信號(hào)。

西利說，我們應(yīng)該對(duì)GLP-1藥物保持謹(jǐn)慎，尤其是在決定沒有超重或肥胖的人是否應(yīng)該服用這些藥物時(shí)，考慮到它們的副作用。美國(guó)耶魯大學(xué)（Yale University）的神經(jīng)科學(xué)家塔馬斯·霍瓦特（Tamas Horvath）質(zhì)疑將這些藥物描繪成“萬能藥”的行為，因?yàn)榈侥壳盀橹?，研究人員仍然不知道這些藥物的長(zhǎng)期影響可能是什么。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-03074-1#ref-CR2

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：曹年潤(rùn)