經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢 3月21日，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）發(fā)布公告稱，其近日收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（下稱“FDA”）關于“雙艾”療法上市申請的完整回復信，F(xiàn)DA在回復信中表示，相關生產(chǎn)場地檢查需進一步提交答復，但FDA并未在回復信中說明具體原因。

完整回復信是FDA的一種監(jiān)管行為，實際上是一封拒信。發(fā)出完整回復信意味著FDA已經(jīng)完成審查，但現(xiàn)有的申請不滿足批準要求。但完整回復信也不代表完全拒絕，一般情況下，F(xiàn)DA會在完整回復信中詳細說明可能存有的缺陷和風險，并提出建議方案，如果企業(yè)能在規(guī)定時間內完成更改，并不影響藥物最終的獲批。

這不是“雙艾”療法第一次收到FDA的完整回復信。

對于二次收到完整回復信，恒瑞醫(yī)藥稱，相關生產(chǎn)場地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實2024年完整回復信中涉及的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，恒瑞醫(yī)藥在規(guī)定時間內已對相關問題進行了積極回復，并一直與FDA保持密切溝通。

恒瑞醫(yī)藥表示，其將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。

前述完整回復信涉及的上市申請是，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。這兩款藥物的中文商品名稱都有艾字，所以恒瑞醫(yī)藥稱其為“雙艾”組合療法。因為肝癌患者群體大，且申請上市的是一線治療方案，所以推動“雙艾”組合療法在美國上市是恒瑞醫(yī)藥的工作重點。

2023年1月，“雙艾”組合療法的上述適應證在中國獲批。2023年10月，恒瑞醫(yī)藥把“雙艾”組合療法許可給韓國上市公司HLB的美國子公司Elevar Therapeutics，后者獲得“雙艾”組合療法用于治療肝癌適應證除大中華區(qū)和韓國以外的全球范圍內開發(fā)和商業(yè)化權利。

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥第一次收到該上市申請的完整回復信，F(xiàn)DA在回復信中表示，由于生產(chǎn)場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監(jiān)測計劃（BIMO）臨床檢查，該申請無法在規(guī)定審查時間內得到批準。

HLB董事長2024年5月在其公司的官方社交媒體上表示，他當天收到了FDA的完整回復信。他將FDA的拒絕歸因于PD-1卡瑞利珠單抗的問題，他表示FDA沒有提到任何阿帕替尼的問題。

根據(jù)HLB董事長所述，去年的第一封完整回復信主要強調了兩項內容：CMC審查有缺陷；由于旅行限制問題，F(xiàn)DA無法對俄羅斯和烏克蘭的臨床試驗中心進行現(xiàn)場審查，這些試驗是為了驗證更多人種的有效性。

CMC是Chemistry Manufacturing&Controls的簡稱，中文直譯是化學成分、生產(chǎn)與控制。在恒瑞醫(yī)藥去年的公告中，生產(chǎn)場地檢查有缺陷，F(xiàn)DA需要評估其關于缺陷的答復。在HLB董事長的表述中，F(xiàn)DA不滿意恒瑞醫(yī)藥對制造過程中有缺陷的答復。他表示恒瑞醫(yī)藥需要解決一些問題。

2024年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交“雙艾”療法的上述上市申請，并獲受理。但是不到半年，恒瑞醫(yī)藥再次收到了FDA的完整回復信。

經(jīng)濟觀察報梳理發(fā)現(xiàn)，2022年，君實生物（688180.SH/01877.HK）的PD-1特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥（00013.HK）的索凡替尼都收到過FDA的完整回復信，但嚴重程度不同。

關于特瑞普利單抗治療鼻咽癌的生物制品許可申請，F(xiàn)DA當時要求進行一項質控流程變更。君實生物變更后重新提交了上市申請。后來，這款藥物的這項適應證在2023年10月獲得了FDA的批準。

關于索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內分泌瘤的上市申請，F(xiàn)DA當時認為，基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品在美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。但重新做臨床試驗的周期長、成本高，索凡替尼闖關FDA之路被擱置。