經(jīng)歷了2024年一系列密集的出海交易，“對外許可收入”已經(jīng)成為本年報(bào)季的看點(diǎn)之一。不僅是一些biotech扭虧為盈的最大功臣，對于恒瑞等大藥企來說也是錦上添花。

2024年，恒瑞的許可收入超過27億，占營業(yè)收入接近10%。但對于這艘正穩(wěn)步回升的巨輪來說，許可收入還沒有蓋過藥品銷售收入的風(fēng)頭。

2024年恒瑞營業(yè)收入279.85億元，同比增長22.63%；歸屬于上市公司股東的凈利潤63.37億元，同比增長47.28%。其中創(chuàng)新藥銷售收入達(dá)138.92億元（含稅，不含對外許可收入），同比增30.60%，占總銷售收入（不含對外許可收入）一半以上。

所以，對于BD，恒瑞更看重的是它作為出海方式的戰(zhàn)略意義。

恒瑞從去年開始BD轉(zhuǎn)舵，首批Newco出海的管線HRS-7535、HRS9531、HRS-4729均為GLP-1類創(chuàng)新藥。在此之前，還有皮膚類新藥JAK1抑制劑SHR0302外用劑型、呼吸類新藥TSLP單抗SHR-1905均完成海外授權(quán)，也算是走出了一條除腫瘤外最寬闊的出海路。

2025年，恒瑞在慢病領(lǐng)域的出海探索還在繼續(xù)。

就在上周，恒瑞的一起B(yǎng)D大單引發(fā)業(yè)界關(guān)注：公司將Lp(a)口服小分子抑制劑HRS-5346許可給默沙東，獲得了2億美元首付款和最高17.7億美元的里程碑付款。

受此消息振奮，上周一整周恒瑞股價(jià)不斷攀高。從44.3元上升至48.6元，上漲接近10%。

市場之所以興奮，除了交易額高以外，靶點(diǎn)本身較為陌生也是關(guān)鍵因素。雖然一些MNC在此靶點(diǎn)的臨床階段已進(jìn)入三期，但目前全球還沒有相關(guān)藥物獲批。適應(yīng)癥切入的又是心血管疾病這一大市場，新靶點(diǎn)+患者基數(shù)大正是重磅藥物的特征所在。

事實(shí)上，MNC在去年就充分展現(xiàn)了對該靶點(diǎn)的興趣。10月，石藥集團(tuán)和阿斯利康就Lp(a)口服小分子抑制劑YS2302018達(dá)成合作。阿斯利康支付了1億美元首付款，最高里程碑付款可達(dá)19.2億美元。

“兩筆BD的交易額都很不錯(cuò)，最重要的原因還是該靶點(diǎn)的全球管線比較少。”一名關(guān)注慢病領(lǐng)域的投資人說到。除了以上兩家龍頭外，國內(nèi)有Lp(a)管線的還有舶望制藥。

去年開年，舶望制藥就向諾華授權(quán)多項(xiàng)siRNA藥物，其中包括：一項(xiàng)1/2a期心血管管線的海外權(quán)利、一項(xiàng)1期心血管管線的全球權(quán)利、以及不超過兩個(gè)其他靶點(diǎn)心血管管線的選擇權(quán)。公司獲得了1.85億美元的首付款以及最高41.65億美元的潛在里程碑付款。

業(yè)內(nèi)人士猜測，這次交易中就包括了公司的Lp(a)靶點(diǎn)管線。雖然潛在里程碑付款很可觀，但交易包的首付款卻差了一截。據(jù)上述投資人分析，雖然兩款藥物的技術(shù)路線不同，但價(jià)格的主要差異應(yīng)該體現(xiàn)在臨床進(jìn)度上。

“恒瑞的臨床二期都已經(jīng)公示了。小公司和大公司拼速度，主要在于臨床早期；否則越到后面速度差得越大，在想追就追不上了。”

當(dāng)然，投資界對此次恒瑞的交易不止著眼于交易額或新靶點(diǎn)上。而在于既然恒瑞能把慢病這條路走通，是否意味著該領(lǐng)域BD成功率正在提升？恒瑞的成功經(jīng)驗(yàn)是否具有普遍意義？

大額交易后的邏輯

高價(jià)交易的原因，除了上述提到的全球管線池較少、物以稀貴以外，還在于Lp(a)靶點(diǎn)藥物對一些MNC的重要戰(zhàn)略意義。

“這個(gè)靶點(diǎn)也是在最近兩年內(nèi)重新回到人們視野的?！币幻鸅D從業(yè)者說到?！捌鋵?shí)Lp（a）對心血管病的影響早就有了研究。只不過這兩年隨著GLP-1大火，大家都想做升級版本的。于是開發(fā)一些心血管病靶點(diǎn)來做聯(lián)用，成為了一種新思路。”

Lp(a)靶點(diǎn)藥物和GLP-1的關(guān)系比較間接，市場上的方案主要是通過PCSK9抑制劑產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。目前，發(fā)起Lp（a）藥物交易動(dòng)作的MNC，幾乎都有自己的GLP-1管線。

其中，和石藥達(dá)成交易的阿斯利康在心臟代謝類藥物上版圖很大。公司在GLP-1這條路上走得步伐很大，但繞了不少彎路。2023年，阿斯利康因未能達(dá)到臨床目標(biāo)接連放棄了兩款GLP-1管線。目前，公司與誠益生物合作獲得的AZD5004已經(jīng)注冊了2b臨床，預(yù)計(jì)2025年底完成。

去年，公司透露，將計(jì)劃將其口服GLP-1療法AZD5004與口服PCSK9 抑制劑AZD0780聯(lián)用，用于進(jìn)一步降低高風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病的發(fā)生潛力。而PCSK9 抑制劑和Lp（a）靶點(diǎn)藥物在適用人群上重疊程度較高，在改善血脂的效果上也有彼此增強(qiáng)的作用，因此也是很有潛力的產(chǎn)品組合。

和阿斯利康相比，在GLP-1領(lǐng)域已經(jīng)占城為王的禮來，在Lp(a)靶點(diǎn)藥物的開發(fā)上也要更為順利。去年11月，禮來公布的中期數(shù)據(jù)顯示，在60毫克劑量下，候選藥物muvalaplin與安慰劑相比使Lp(a)水平降低了81.7%。LeerinkPartners也指出該藥具有成為“超級重磅炸彈”藥物的潛力。

其實(shí)，即使不考慮GLP-1相關(guān)市場，聯(lián)用可能性更大的PCSK9 抑制劑市場，前景本身也很不錯(cuò)。安進(jìn)的PCSK9抑制劑Repatha已獲得FDA批準(zhǔn)，可用于治療某些家族性高膽固醇血癥患者，以及降低心血管疾病患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。該藥物去年的銷售額為 22.2億美元，同比增長36%左右。 

恒瑞在PCSK9抑制劑和Lp（a）靶點(diǎn)藥物聯(lián)用可能性上，也探索出一些初步證據(jù)。公司的 PCSK9抑制劑瑞卡西單抗的REMAIN系列研究表明：藥物在降低Lp（a）水平上效果顯著?！@也許正是阿斯利康愿意買單的原因。

“GLP-1藥物雖然是從肥胖癥領(lǐng)域火起來的，但是它帶動(dòng)了整個(gè)業(yè)界對于心血管獲益的關(guān)注，成為了一個(gè)新的技術(shù)開發(fā)方向?！鄙鲜鯞D從業(yè)這樣總結(jié)到。

Lp(a)靶點(diǎn)藥物雖然和GLP-1可聯(lián)用證據(jù)少，但想象空間巨大；它和PCSK9 抑制劑的可聯(lián)用證據(jù)較多，而后者也在最近幾年取得了不錯(cuò)的市場成績——這也許可以解釋本次恒瑞B(yǎng)D高昂的交易額。

有限的名額

在弄清大額交易背后的邏輯后，結(jié)論便也呼之欲出了：不是所有公司都能成為恒瑞，也不是所有管線都能在這條BD賽道上贏下這么多。

恒瑞在心血管疾病領(lǐng)域的布局長線且深厚。上述PCSK9抑制劑已經(jīng)在今年年初獲批上市。雖然更早上市的同類藥物還有信達(dá)的托萊西單抗和君實(shí)的昂戈瑞單抗，但這兩家公司都沒有相關(guān)的Lp(a)靶點(diǎn)類管線。

“恒瑞的特點(diǎn)就是，在速度和寬度上，會(huì)做一個(gè)不錯(cuò)的平衡。它的藥速度可能不是第一，但肯定是前三的。同時(shí)管線數(shù)量和資產(chǎn)組合又比別人多。這種布局其實(shí)特別適合出海。”上述投資人分析到。

一般的biotech必然無法在管線體量上和恒瑞競爭。那么他們的速度，是否還趕得上這波慢病出海的潮流？

“從廣泛的慢病領(lǐng)域來說，機(jī)會(huì)還有很多。但就GLP-1相關(guān)而言，其實(shí)再做出漂亮BD的概率每年都在快速遞減，已經(jīng)很有限了?！鄙鲜鐾顿Y人說到。

其根本邏輯是：MNC即使再闊綽，也要考慮license in的投資回報(bào)比。從目前的投入程度來說，已經(jīng)離天花板越來越近。據(jù)行業(yè)知名媒體GlobalData統(tǒng)計(jì)，2019 年至 2024 年，圍繞 GLP-1藥物許可交易總金額超122億美元，在這期間授權(quán)金額增長了595%。單單 2024年，全球范圍內(nèi)就已達(dá)成超62億美元的交易額。2025年，這個(gè)數(shù)字還有希望攀升。

可以說，雖然目前GLP-1相關(guān)交易依然如日中天，但距離紅利期的尾聲也不會(huì)太遠(yuǎn)了。未來，隨著一批批臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)出爐，競爭格局會(huì)趨于穩(wěn)定化，MNC買手們也會(huì)逐漸收手。

當(dāng)然，這并不意味著慢病領(lǐng)域的紅利到頭。和代謝疾病一樣新興市場廣闊的還有自免領(lǐng)域。背后的BD機(jī)會(huì)在于，一些大藥的專利逐漸到期：比如銷售額為 103.61 億美元的烏司奴單抗和銷售額43.4億美元的奧馬珠單抗，自免競爭格局被重新洗牌，給了新藥更多的機(jī)會(huì)。

和代謝類疾病相比，自免領(lǐng)域的治療手段較少，臨床需求滿足更不充分，屬于技術(shù)藍(lán)海。這也意味著：公司很容易靠著一些新的技術(shù)路線沖出來，對公司的整體實(shí)力和積淀要求相對較低。

最近最成功的案例，當(dāng)屬先聲藥業(yè)與艾伯維就SIM0500（BCMA x GPRC5D x CD3三特異性抗體）達(dá)成許可選擇權(quán)協(xié)議，獲得最高10.55億美元潛在付款，也刷新了臨床前國產(chǎn)自免新藥 BD 總金額最高紀(jì)錄。

雖然慢病涵蓋的領(lǐng)域廣泛，但除去代謝、自免類適應(yīng)癥外，其他細(xì)分領(lǐng)域相對市場較小。國內(nèi)biotech雖然偶有出海案例，但相對而言數(shù)量不多、成交額較小、關(guān)注度較低。比如在腎病領(lǐng)域，最近兩年討論度比較高的似乎只有諾華去年收購相關(guān)企業(yè)信瑞諾醫(yī)藥這一件事。

這種現(xiàn)象也是中國創(chuàng)新藥發(fā)展的通病。和美國相比，中國biotech企業(yè)更偏向在有限的賽道內(nèi)卷，而在非超級品種上選擇放手。

作為公司戰(zhàn)略而言，先拿下大適應(yīng)癥在市場在站穩(wěn)腳跟的想法當(dāng)然無可厚非；但是如果放到出海BD的語境下，這種思路往往會(huì)和交易市場之間產(chǎn)生錯(cuò)位。

以神經(jīng)系統(tǒng)類藥物舉例：根據(jù)Pharmaprojects的數(shù)據(jù)，2024年該領(lǐng)域全球研發(fā)管線數(shù)量平均增長7.5%，在總量上僅次于抗腫瘤領(lǐng)域和生物技術(shù)領(lǐng)域，位于第三。高于消化/代謝類領(lǐng)域。而中國創(chuàng)新藥BD，去年幾乎在這一項(xiàng)上毫無斬獲。

中國慢病BD在神經(jīng)系統(tǒng)類藥物上的空白背后，有一些原因：和腫瘤相比，許多神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的成因較為復(fù)雜，致病機(jī)理不夠明確，臨床失敗率較高。中國創(chuàng)新藥在該領(lǐng)域BD競爭力較差，可以歸咎于國內(nèi)的學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)之間轉(zhuǎn)化率不高；同時(shí)在資本偏好上，和美國相比，更傾向于開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對低、周期相對短的管線與賽道。

這種局限不僅讓企業(yè)們在寒冬下錯(cuò)失了一些寶貴的交易機(jī)會(huì)，也讓國內(nèi)市場格局逐漸對自己不利。2024年，大部分在中國上市的重量級神經(jīng)類新藥都來自MNC：比如在治療早期阿爾茨海默癥上，就有衛(wèi)材與渤健合作開發(fā)的侖卡奈單抗注射液和禮來的多奈單抗注射液。

也許，在慶祝恒瑞搞定高額交易之余，業(yè)界更需要的是將格局打開：不僅看到我們已經(jīng)獲得的，還要看到我們失去了什么樣的機(jī)會(huì)。

來源：深藍(lán)觀 作者：李昀