下一個吸金靶點已經(jīng)浮現(xiàn)水面。

3月初，以TYK2管線為核心的Biotech公司Alumis宣布了2.59億美元的C輪融資，據(jù)Fierce Biotech的統(tǒng)計，這是2024年迄今為止初創(chuàng)Biotech公司獲得的最大融資金額。

在此之前，Alumis分別在2021年5月、2022年1月迅速完成了7000萬美元A輪融資、2億美元B輪融資，迄今已經(jīng)累計融資超5.2億美元。Alumis的核心產(chǎn)品為ESK-001，一種高選擇性且有Best-in-Class潛力的TYK2抑制劑，即將開始用于治療中重度斑塊狀銀屑病的3期試驗，并支持正在進(jìn)行的兩項治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和非傳染性葡萄膜炎的2期臨床試驗；以及第二代TYK2抑制劑A-005，一項First-in-Class針對多發(fā)性硬化等神經(jīng)炎癥性疾病的臨床前項目。

同時，由于ESK-001最先來自于海思科下屬子公司FT集團(tuán)的授權(quán)，今年下半年ESK-001的3期臨床啟動后，海思科預(yù)計將收到約1280萬美元的里程碑付款。

Alumis也并不是今年唯一獲得大額融資的TYK2公司。Sudo Biosciences宣布于2024年1月完成了第二次B輪融資，并在2月額外籌集了3000萬美元，使這家TYK2開發(fā)公司的B輪融資額達(dá)到了1.47億美元。另一家TYK2公司Myrobalan Therapeutics也在1月得到了2400萬美元的A輪融資。

TYK2是JAK激酶家族的一個分支，但由于發(fā)現(xiàn)時間較早，沒有按照J(rèn)AK激酶的命名方式，所以TYK2抑制劑也屬于廣義上的JAK抑制劑之一。

目前已上市的TYK2抑制劑僅有一款，為FDA在2022年9月批準(zhǔn)的BMS的Sotyktu（Deucravacitinib，氘可來昔替尼），用于治療中至重度銀屑病。Sotyktu是市場上唯一一款用于治療慢性炎性疾病且沒有黑框的JAK，這歸功于TYK2靶點作用的專一以及藥物對TYK2本身的高選擇性（通過變構(gòu)抑制實現(xiàn)），幾乎不會產(chǎn)生脫靶毒性。Sotyktu在2023年獲得了1.7億美元收入，BMS預(yù)計到2030年銷售額將超過40億美元。

而TYK2領(lǐng)域中最著名的一筆交易，是2022年底武田與Nimbus Therapeutics圍繞TAK-279（此前名為NDI-034858）的總金額60億美元的合作，其中首付款為40億美元。TAK-279的開發(fā)參考了BMS的Deucravacitinib，具有更高的體外選擇性。

具有戲劇意義的是，在去年底的美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）上，武田的一張海報被人竊走，海報上展示的正是TAK-279的2b期臨床數(shù)據(jù)，這也側(cè)面印證了TAK-279以及TYK2的火熱程度。

自免江湖輪動之時，TYK2的藍(lán)海已經(jīng)展現(xiàn)。

TYK2欲戴王冠

JAK-Stat通路在炎癥、代謝、腫瘤中發(fā)揮重要作用，全球目前已經(jīng)獲批11款JAK抑制劑，除去用于骨髓纖維化治療的JAK2抑制劑，其它大多用于自免領(lǐng)域。藥王修美樂逐漸失勢當(dāng)下，JAK抑制劑被賦予下一任自免藥王的重任。

相對生物制劑，小分子抑制劑的生產(chǎn)、運輸、儲藏更加方便，監(jiān)管機制也比較成熟，價格優(yōu)勢突出。因為采用口服給藥方式，病人依從性高。相較于生物制劑，新上市的類似小分子JAK抑制劑在臨床上展現(xiàn)了較生物制劑更優(yōu)的的療效，同時起效也較快。

然而，由于JAK家族成員可以介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號通路，目前已獲批的JAK抑制劑就不可避免地帶來一些副作用，這也就很大程度上限制了它們的臨床應(yīng)用范圍，而這也是為什么阿布昔替尼、烏帕替尼的療效強于達(dá)必妥（度普利尤單抗），卻無法在臨床上代替達(dá)必妥的原因。

相比之下，TYK2主要通過抑制JH2假激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用，而JAK抑制劑是抑制JH1激酶結(jié)構(gòu)域。通過與TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可以保持對其他JAK家族成員及整個激酶家族的高選擇性。TYK2抑制劑通過選擇性阻斷TYK2介導(dǎo)的IL-23、IL-12、I型IFN等少數(shù)炎癥信號通路，在發(fā)揮治療作用的同時，對其他JAK家族成員和細(xì)胞因子通路的影響較小。這種高度選擇性有助于在療效和安全性之間取得更好平衡，降低毒副作用的風(fēng)險。

因此，TYK2抑制劑被認(rèn)為是JAK家族最耀眼的希望。第一款TYK2抑制劑、Sotyktu的數(shù)據(jù)顯示，與其他JAK抑制劑相比，Sotyktu在斑塊狀銀屑病治療中展現(xiàn)出相對優(yōu)越的療效，在感染、心血管事件等方面的風(fēng)險可能較低，沒有報告過嚴(yán)重副作用，不良事件以輕度或中度為主，最常見的是上呼吸道感染和鼻咽炎。中位復(fù)發(fā)時間可與二代生物制劑媲美。

武田重金引進(jìn)的TAK-279，被GlobalData預(yù)測為將是第二款獲得批準(zhǔn)的TYK2抑制劑。去年TAK-279治療活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎的2b期研究達(dá)到主要終點，臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出了其良好的療效，隨著劑量增加療效遞增，瘙癢癥狀有明顯改善，且各劑量組相比安慰劑沒有明顯增加不良事件發(fā)生率。

占據(jù)First-in-Class先機的BMS還在大舉擴張Sotyktu適應(yīng)癥范圍，根據(jù)BMS官網(wǎng)顯示，除了銀屑病適應(yīng)癥，干燥綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿、盤狀紅斑狼瘡均已到后期臨床階段。BMS公司也在臨床試驗中探索Sotyktu用于克羅恩病等的潛力。這些布局雖然還存在不確定性，但若取得突破將極大拓展Sotyktu的市場空間。

TYK2的世界才剛剛被打開。預(yù)計到2028年，全球銀屑病藥物市場將進(jìn)一步擴容至約400億美元，如果TYK2能繼續(xù)通過大規(guī)模臨床試驗證明有效性和長期安全性，以及長期獲益，已有的銀屑病領(lǐng)域就足夠讓TYK2有躋身黃金靶點的潛力。

同類最佳TYK2，會來自中國嗎？

值得注意的是，目前的在研TYK2管線中，中國公司占據(jù)了重要位置。盡管中國企業(yè)在JAK抑制劑市場起步較晚，2017年一代JAK抑制劑才上市，但在TYK2抑制劑研發(fā)上，國內(nèi)藥企并不遜色。

例如Alumis的核心管線ESK-001，是海思科早前立項于2018年的項目，在BMS的TYK2抑制劑（BMS-986165）還處于3期臨床時，海思科發(fā)表了基于BMS-986165發(fā)現(xiàn)新的臨床1期候選藥物的文章，呈現(xiàn)了一個成功的Me-too藥物研發(fā)案例。2021年3月，海思科下屬子公司FT集團(tuán)以首付6000萬美元，潛在交易1.2億美元里程碑，將旗下在研TYK2抑制劑所屬專利和權(quán)益轉(zhuǎn)讓給Alumis的前身公司。

轉(zhuǎn)讓之時，其在全球的研發(fā)進(jìn)展處于第三，僅次于BMS和武田。

經(jīng)過三年的臨床研究，ESK-001展現(xiàn)了爭奪Best-in-Class的潛力。前不久的AAD大會上，Alumis公布了2期積極數(shù)據(jù)，所有測試的5個劑量PASI75指標(biāo)都達(dá)到了主要終點。最高劑量組（每天兩次，40mg）中，64.1%的患者達(dá)到了這一水平的改善，而安慰劑組只有0%的患者達(dá)到了這一水平，并表現(xiàn)出良好的總體耐受性。

國產(chǎn)第一梯隊中，諾誠健華進(jìn)度最快。依靠腫瘤起家，諾誠健華雖然仍有虧損，但手中的現(xiàn)金和現(xiàn)金等價物卻高達(dá)85.8億元。相對雄厚的資金實力，是開發(fā)自免藥物的重要優(yōu)勢。

兩款TYK2產(chǎn)品中，ICP-332是目前臨床數(shù)據(jù)最佳的中重度特應(yīng)性皮炎藥物之一，也是副作用最小的JAK藥物之一，主要是由于ICP-332對TYK2具有強效抑制活性，對JAK2的選擇性高達(dá)約400倍。

ICP-488這款TYK2變構(gòu)抑制劑，則是和BMS Sotyktu正面交鋒，選擇性結(jié)合JH2假激酶結(jié)構(gòu)域，對JAK1-3無抑制活性，開發(fā)用于銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在臨床1期健康受試者試驗中，ICP-488已完成單劑量爬坡和多劑量爬坡研究，顯示了良好的安全性和耐受性，目前已經(jīng)快速推進(jìn)至臨床2期。

不過，針對自免疾病的TYK2藥物賽道已日漸擁擠。TYK2的另外探索方向，是在包括阿爾茨海默?。ˋD）和多發(fā)性硬化癥（MS）在內(nèi)的介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病所涉及的潛在炎癥過程中的作用。盡管MS和AD的病因和臨床表現(xiàn)不同，但TYK2信號通路可能是一個共同的治療靶點。抑制TYK2在MS中可阻斷IL-12/IL-23介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，在AD中可減少Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。

目前在MS和AD中有所布局的不多，但同樣有國內(nèi)Biotech做先鋒。高光制藥的TLL-041，是首個具有穿透血腦屏障能力的高選擇性TYK2/JAK1抑制劑，潛在適應(yīng)癥包括帕金森病、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等，已在去年3月對外授權(quán)給Biohaven。高光制藥獲得2000萬美元首付款和潛在的9.5億美元里程碑款及銷售分成，雙方在全球協(xié)作進(jìn)行臨床開發(fā)。

TLL-041預(yù)計在今年進(jìn)入臨床2期。能夠在TYK2競爭中挖掘到CNS滲透性TYK2/JAK1，足以說明高光制藥的實力。

總體來說，國內(nèi)藥企在TYK2跟進(jìn)迅速，第一梯隊品種正在快速臨床進(jìn)程中，但目前國內(nèi)TYK2靶點藥物研發(fā)仍處于早期階段，創(chuàng)新式的結(jié)構(gòu)優(yōu)化、差異化的結(jié)構(gòu)設(shè)計來取得更優(yōu)秀的TYK2抑制劑，或許能讓國內(nèi)玩家有同類最佳的競爭機會。

BMS Sotyktu的初步商業(yè)成功，武田的重金押注，都讓TYK2充滿“錢景”。但還需要關(guān)注的是，TYK2的競爭對手不止是自己，既包括達(dá)必妥等成熟商業(yè)化的藥物，還有其他靶點機制的強力候選藥物，如強生的IL-23R拮抗多肽JNJ-2113，禮來的IL-17抑制劑DC-806等。

轉(zhuǎn)載來源：動脈網(wǎng) 作者：張玨