君實(shí)生物：一款中國(guó)生物創(chuàng)新藥如何敲開(kāi)歐美的大門｜一封家書

瞿依賢2024-12-16 17:33

編者按：每至歲末，《經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)》都會(huì)出版一期特刊，回顧過(guò)去一年中國(guó)商業(yè)社會(huì)最值得銘記的變化，以期為您梳理未來(lái)生長(zhǎng)可能的脈絡(luò)。2024年，世界變局演進(jìn)，大國(guó)博弈加劇，秩序重塑之下，中國(guó)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力在極致考驗(yàn)中不斷增強(qiáng)。出海，作為一種嘗試創(chuàng)造增量?jī)r(jià)值的經(jīng)濟(jì)動(dòng)作，是這一年中國(guó)經(jīng)濟(jì)極為醒目的趨勢(shì)。與前幾輪不同的是，今日之出海，不再是中國(guó)企業(yè)簡(jiǎn)單地將生意從本國(guó)溢出到別國(guó)，它是一種全新經(jīng)營(yíng)思維的結(jié)果——在全球視野中配置資源，于中國(guó)之外的市場(chǎng)謀篇布局。這讓我們隱約感受到中國(guó)企業(yè)由內(nèi)而外的氣質(zhì)性變遷，也折射出中國(guó)經(jīng)濟(jì)的深層次蛻變。

這些中國(guó)企業(yè)如何踏上陌生的土地，開(kāi)始一段商業(yè)冒險(xiǎn)旅程？他們?cè)鯓訌臒o(wú)到有，在復(fù)雜的地緣政治，各異的法律和文化背景中立足？他們?nèi)绾未蛟炱放普J(rèn)知、建立穩(wěn)定的供應(yīng)鏈，贏得合作伙伴、當(dāng)?shù)貑T工和消費(fèi)者的信賴？特別是，這一輪中國(guó)企業(yè)出海正趕上全球化寒潮襲來(lái)，注定不會(huì)一帆風(fēng)順。在這樣的過(guò)程中，中國(guó)企業(yè)和企業(yè)家如何認(rèn)知中國(guó)和世界的關(guān)系，又如何重新為自己定位？

我們決定去探尋、記錄和展示這樣一段正在發(fā)生的歷史。我們將本年度的特刊定名為《一封家書——中國(guó)企業(yè)出海的個(gè)體記憶和家國(guó)思緒》，這些文章發(fā)自東南亞、日本、歐洲、美國(guó)、非洲或者拉美國(guó)家，作者是常年工作在這些地方的商業(yè)“弄潮兒”。在遙遠(yuǎn)的異國(guó)他鄉(xiāng)，他們以書信的方式，忠實(shí)地記錄了他們和他們的企業(yè)正在親歷的點(diǎn)點(diǎn)滴滴和他們的心路歷程。

在這些信中，我們或能鳥(niǎo)瞰一幅氣勢(shì)磅礴的全球經(jīng)濟(jì)全景，或能觀測(cè)一間公司遠(yuǎn)度重洋創(chuàng)造價(jià)值的商業(yè)奇跡，又或能感知生動(dòng)個(gè)體置身他鄉(xiāng)商海中的命運(yùn)沉浮。不過(guò)我們始終相信，當(dāng)歲月流逝，喧囂遠(yuǎn)去，或許那些有意無(wú)意深入歷史現(xiàn)場(chǎng)的每個(gè)人，他們的記憶才彌足珍貴，更有可能讓我們窺見(jiàn)生動(dòng)鮮活的歷史。這是個(gè)人史，也是企業(yè)史，更是中國(guó)商業(yè)史的一部分。

現(xiàn)在，讓我們一起打開(kāi)信箋。

致所有關(guān)心出海的中國(guó)制藥業(yè)同仁：

我在美國(guó)的制藥行業(yè)工作超過(guò)25年，一直都在抗腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域。對(duì)于出海，我有些自己的感悟可以和同事、友人們分享。

我現(xiàn)在住在美國(guó)東部的馬里蘭，擔(dān)任國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）美國(guó)子公司TopAlliance的CEO，負(fù)責(zé)海外業(yè)務(wù)，包括研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)、商業(yè)化等工作。我們?cè)隈R里蘭的辦公室對(duì)面就是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI），離美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）只有15分鐘車程，離美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也只有20分鐘車程。

因?yàn)檫@個(gè)地理位置的優(yōu)勢(shì)，我們馬里蘭團(tuán)隊(duì)的20多個(gè)同事中，大概有一半都曾經(jīng)在FDA工作多年，所以這個(gè)團(tuán)隊(duì)比較擅長(zhǎng)處理全球藥物注冊(cè)、法規(guī)相關(guān)的事務(wù)。作為中國(guó)公司在海外的分支機(jī)構(gòu)，我們的工作時(shí)間也需要跨越兩個(gè)時(shí)區(qū)，一些跨部門溝通會(huì)持續(xù)到晚上12點(diǎn)左右。

這是一封關(guān)于“出海”的家書，我還是想從我們的PD-1抗體產(chǎn)品特瑞普利單抗在美國(guó)獲批說(shuō)起。這是中國(guó)首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥，也是FDA批準(zhǔn)的第一款治療鼻咽癌的藥物。

我們都知道，F(xiàn)DA有豐富的藥物審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，和化學(xué)小分子藥物審評(píng)相比，大分子生物藥審評(píng)具有特殊的復(fù)雜性。從2017年我們?cè)诿绹?guó)遞交一期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，到2023年10月藥物獲批，過(guò)程難言容易。

關(guān)于特瑞普利單抗成功闖關(guān)出海的故事，就從FDA獲批當(dāng)天開(kāi)始說(shuō)起吧。

獲批

馬里蘭時(shí)間2023年10月27日下午2點(diǎn)左右，F(xiàn)DA給我們發(fā)了批準(zhǔn)通知郵件，不久后就在FDA的官網(wǎng)公布了特瑞普利單抗獲批的消息。

我收到消息后，立刻按照流程向公司管理層以及涉及信息披露的業(yè)務(wù)部門分享了這個(gè)好消息。不過(guò)那時(shí)已是北京時(shí)間的深夜，和還醒著的同事互道祝賀后，我開(kāi)始等待更多人醒來(lái)。

其實(shí)早幾天就有即將獲批的征兆了，因?yàn)镕DA從10月中旬開(kāi)始就和我們確認(rèn)藥品的說(shuō)明書以及他們官方新聞稿的措辭。按照慣例，說(shuō)明書定稿之后就離獲批不遠(yuǎn)了，另外在獲批當(dāng)天或前一天，F(xiàn)DA會(huì)和企業(yè)確認(rèn)FDA的官方新聞稿。還有個(gè)不成文的現(xiàn)象，F(xiàn)DA喜歡在周五發(fā)批件。10月27日就是個(gè)周五，那天下午我隔一會(huì)兒就刷一下FDA的官網(wǎng)。

雖說(shuō)有心理準(zhǔn)備，但當(dāng)獲批真的到來(lái)，我還是有點(diǎn)百感交集。為了這一刻，我們從2012年立項(xiàng)開(kāi)始準(zhǔn)備了10年。我很少發(fā)朋友圈，但這件事我第一時(shí)間轉(zhuǎn)發(fā)了FDA官網(wǎng)的新聞稿，希望把這個(gè)大好消息分享給所有的朋友、合作伙伴、國(guó)內(nèi)的研究者們。

獲批之后，很多人來(lái)道賀，也有很多人詢問(wèn)我們?nèi)绾巫龅降?，畢竟特瑞普利單抗是FDA歷史上第一個(gè)批的鼻咽癌藥物，同時(shí)在主試驗(yàn)里只有亞洲的患者，沒(méi)有入組美國(guó)患者。在這之前，F(xiàn)DA針對(duì)一款只有中國(guó)數(shù)據(jù)的藥物專門開(kāi)過(guò)專家審評(píng)會(huì)，認(rèn)為除了一些特殊情況，美國(guó)以外的單一地區(qū)人群無(wú)法支持其獲批。所以大家還是會(huì)好奇，君實(shí)生物是怎么做到的。

FDA

針對(duì)特瑞普利單抗這個(gè)產(chǎn)品，我第一次和FDA接觸是在2017年，為了申請(qǐng)臨床批件，整個(gè)過(guò)程都通過(guò)書面交流和系統(tǒng)提交。真正面對(duì)面開(kāi)會(huì)是在2018年第四季度，在某項(xiàng)研究二期臨床結(jié)束節(jié)點(diǎn)（End of Phase 2，簡(jiǎn)稱EOP2）舉行了會(huì)議，我們希望以二期臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，和FDA討論如何在美國(guó)開(kāi)展注冊(cè)臨床。

在FDA的辦公室系統(tǒng)上完成預(yù)約后，我和醫(yī)學(xué)、注冊(cè)的同事一行6個(gè)人，與FDA醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)、項(xiàng)目管理相關(guān)審評(píng)員一共4個(gè)人，在FDA的會(huì)議室開(kāi)了個(gè)會(huì)。這種會(huì)議一般都限時(shí)1小時(shí)以內(nèi)，不會(huì)給企業(yè)額外的時(shí)間。

當(dāng)時(shí)沒(méi)想到的是，這是我們最后一次和FDA面對(duì)面開(kāi)會(huì)。疫情期間，F(xiàn)DA所有面對(duì)面會(huì)議都取消了，改為線上會(huì)議，直到現(xiàn)在都很少有線下會(huì)議了。

在正式做注冊(cè)臨床之前，跟FDA達(dá)成一致是很重要的。他們主要考慮幾個(gè)內(nèi)容，你想做哪個(gè)適應(yīng)證，試驗(yàn)怎么設(shè)計(jì)，對(duì)照組怎么選擇，打算在全球什么地方入組什么人群，統(tǒng)計(jì)假設(shè)是什么，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)是什么，可批的試驗(yàn)終點(diǎn)是什么……

這些是需要公司內(nèi)部國(guó)內(nèi)外同事通力合作的，從醫(yī)學(xué)到臨床運(yùn)營(yíng)到統(tǒng)計(jì)。我們還做了好幾遍演練，誰(shuí)來(lái)主持，誰(shuí)來(lái)主講，什么問(wèn)題由誰(shuí)回答，交叉領(lǐng)域的問(wèn)題誰(shuí)先誰(shuí)后等等，不能有問(wèn)題大家就隨便拿起話筒說(shuō)，都要事先排練和預(yù)演。

幾年前，F(xiàn)DA對(duì)于在缺乏有效治療方法的疾病臨床試驗(yàn)中美國(guó)患者的比例要求還是比較寬松的，整體原則是臨床試驗(yàn)招募的人群具有代表性。比如鼻咽癌在美國(guó)相對(duì)少見(jiàn)，在美國(guó)招募鼻咽癌患者非常困難，而且鼻咽癌是未滿足的臨床所需，對(duì)于這類情況，F(xiàn)DA的態(tài)度比較開(kāi)明，在溝通時(shí)認(rèn)可了我們?cè)趤喼揲_(kāi)展研究的計(jì)劃。

但是現(xiàn)在來(lái)看，F(xiàn)DA這幾年監(jiān)管要求的變化還是比較大的，對(duì)于臨床試驗(yàn)中美國(guó)患者比例、歐美患者比例要求都比以前更高、更嚴(yán)了。

核查

值得一說(shuō)的還有現(xiàn)場(chǎng)核查，F(xiàn)DA要到我們的生產(chǎn)以及臨床試驗(yàn)單位現(xiàn)場(chǎng)來(lái)核查，這是批準(zhǔn)一款新藥之前的必經(jīng)步驟。在有多年FDA/CDE（中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心）質(zhì)量和核查經(jīng)驗(yàn)的王剛博士帶領(lǐng)下，我們的質(zhì)量和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)做了長(zhǎng)達(dá)3年的準(zhǔn)備工作。

本來(lái)核查應(yīng)該安排在2021年底，但因?yàn)橐咔?，F(xiàn)DA的檢查員無(wú)法成行，我們跟國(guó)內(nèi)幾個(gè)一同等待FDA核查的藥企合作，和FDA開(kāi)了多次會(huì)議，商量如何避免核查人員被新冠病毒感染，怎么創(chuàng)造一個(gè)安全的閉環(huán)環(huán)境，盡量保證檢查員在安全區(qū)內(nèi)的通勤安全。最終大家討論出了一個(gè)方案，但還沒(méi)來(lái)得及具體執(zhí)行，全球疫情基本結(jié)束。所以在推遲大概一年半后，F(xiàn)DA的檢查員終于來(lái)到我們的工廠。

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的地點(diǎn)是在我們位于蘇州吳江的生產(chǎn)基地，僅僅是核查之前的材料預(yù)審階段，工廠就已經(jīng)收到了10多輪FDA提的信息要求，其中包括通過(guò)4輪FORM-4003信息要求（FDA評(píng)審階段要企業(yè)提供的一種信息要求），工廠為檢查提供了800多份文件資料。

而為了準(zhǔn)備FDA的現(xiàn)場(chǎng)核查，我們內(nèi)部進(jìn)行了5輪模擬檢查，模擬檢查員都是前FDA和世衛(wèi)組織的監(jiān)管人員。5輪審查共發(fā)現(xiàn)300多項(xiàng)需要整改的缺陷項(xiàng)，我們對(duì)這些缺陷項(xiàng)一一進(jìn)行了整改，同時(shí)準(zhǔn)備了300多份mini-PPT報(bào)告以備回答FDA提出的問(wèn)題。

4名FDA的核查員到蘇州工廠進(jìn)行了為期10天的現(xiàn)場(chǎng)核查，期間他們基本都是高強(qiáng)度工作，核查每天持續(xù)一整天，他們晚上回酒店還需進(jìn)一步審評(píng)我們提供的材料和寫報(bào)告，有任何問(wèn)題或者任何疑問(wèn)都會(huì)在第二天跟具體操作人員單獨(dú)問(wèn)詢。

很明顯，他們開(kāi)始時(shí)還是比較謹(jǐn)慎，問(wèn)得很仔細(xì)。一周之后，他們對(duì)我們的質(zhì)量體系和執(zhí)行比較了解后，工作氣氛就放松很多。

除了準(zhǔn)備mini-PPT，我們的生產(chǎn)和質(zhì)量團(tuán)隊(duì)還準(zhǔn)備了超過(guò)350個(gè)與核查相關(guān)的問(wèn)答，這些問(wèn)答分為六大體系，可以幫助我們的同事在核查期間完整、自信地回答FDA的問(wèn)題。因?yàn)楣S員工大多數(shù)都是中國(guó)本土員工，過(guò)去的文件體系以中文為主，那兩年我們對(duì)超過(guò)2000多份文件進(jìn)行了翻譯，翻譯的字?jǐn)?shù)超過(guò)了1千萬(wàn)字。現(xiàn)在，我們工廠內(nèi)的雙語(yǔ)文件體系已經(jīng)建立完善，后續(xù)所有的文件都是雙語(yǔ)的。

在實(shí)際的核查過(guò)程當(dāng)中，根據(jù)FDA的要求，我們生產(chǎn)了2批原液和1批制劑，最后現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的原液和制劑全部符合放行標(biāo)準(zhǔn)。

FDA的核查向來(lái)以嚴(yán)格著稱，除了訪談、文件審閱、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)觀摩，我們有200多位同事在現(xiàn)場(chǎng)回答了FDA共300多個(gè)問(wèn)題。FDA花了20多個(gè)小時(shí)觀摩生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，僅在制劑灌裝的那一天，F(xiàn)DA的官員就觀摩了8個(gè)小時(shí)。

最終生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查順利通過(guò)，沒(méi)有嚴(yán)重或者是重大的缺陷。

隨后在2023年8月， FDA核查專家對(duì)3家開(kāi)展了我們鼻咽癌研究的臨床中心進(jìn)行了非常嚴(yán)格和細(xì)致的現(xiàn)場(chǎng)核查，對(duì)我們臨床醫(yī)院的研究水平給予了充分認(rèn)可，認(rèn)為研究團(tuán)隊(duì)成員盡職盡責(zé)，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鞣绞奖ＷC了臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

出海

FDA來(lái)中國(guó)核查過(guò)化藥廠，但查生物藥廠是第一次。我們通過(guò)之后，也跟很多同行分享了經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

現(xiàn)在大家都在焦慮出海，F(xiàn)DA的要求確實(shí)很嚴(yán)格，檢查員都有非常多年的經(jīng)驗(yàn)。FDA最講究的是科學(xué)，一個(gè)問(wèn)題如果你有充分的科學(xué)解釋，能提供數(shù)據(jù)支持并提出符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)的見(jiàn)解，F(xiàn)DA也會(huì)客觀評(píng)價(jià)。

還有很重要的一點(diǎn)，我們跟很多合作伙伴交流過(guò)，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)核查的時(shí)候，要查歷史記錄，就是查這個(gè)廠成立之后發(fā)生過(guò)什么偏差，是如何整改的，包括操作上和制度上的整改，怎么避免同類問(wèn)題的發(fā)生。FDA的理念是，你要有一套質(zhì)量系統(tǒng)來(lái)保證你能應(yīng)對(duì)將來(lái)可能發(fā)生的新問(wèn)題。

說(shuō)到出海，特瑞普利單抗現(xiàn)在已經(jīng)在超過(guò)35個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，過(guò)程中我們也跟歐洲（包括英國(guó)）、澳大利亞、新加坡等全球各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)打交道。

歐盟的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)是EMA，其審評(píng)員來(lái)自27個(gè)歐盟成員國(guó)。相比單一國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，EMA審評(píng)一定程度上會(huì)受到各成員國(guó)不同訴求的影響，這些國(guó)家在臨床需求、經(jīng)濟(jì)水平等方面都存在不同，每個(gè)申請(qǐng)項(xiàng)目所面臨的審評(píng)要求都可能存在差異。

FDA現(xiàn)在對(duì)臨床試驗(yàn)的要求非常明確，要做MRCT（Multi-regional Clinical Trial），也就是我們說(shuō)的國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)。但EMA官方還沒(méi)有明確規(guī)定，是否批準(zhǔn)需要綜合考量臨床的需求、疾病的自然分布情況和試驗(yàn)結(jié)果。像我們今年9月在歐盟獲批的食管癌適應(yīng)證，它就是基于一項(xiàng)純中國(guó)研究，鼻咽癌適應(yīng)證研究入組的也都是亞洲人群。

另外，F(xiàn)DA是不做藥物定價(jià)規(guī)范的，都是企業(yè)自己結(jié)合市場(chǎng)情況獨(dú)立定價(jià)。但在大部分全民醫(yī)保的歐洲國(guó)家，EMA獲批后，各個(gè)國(guó)家的獲批準(zhǔn)入需要和政府談好價(jià)格才能上市。

現(xiàn)在我們說(shuō)“出海”，也不僅僅是歐洲和美國(guó)。全球范圍內(nèi)有相當(dāng)一部分國(guó)家會(huì)拿美國(guó)、歐盟作為參考地區(qū)，這些國(guó)家的監(jiān)管部門會(huì)要求你提供在美國(guó)、歐盟審評(píng)的所有文件、問(wèn)題、回復(fù)，他們中不少跟FDA有溝通交流機(jī)制，可以進(jìn)行多個(gè)國(guó)家監(jiān)管部門的同步審評(píng)。我們?cè)诎拇罄麃喓托录悠碌纳鲜猩暾?qǐng)就是通過(guò)Project Orbis提交，這個(gè)計(jì)劃由FDA發(fā)起，為FDA和其它國(guó)家及地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)搭建合作機(jī)制和框架，有助于腫瘤患者更早地獲得來(lái)自其他國(guó)家的新療法。

所以，特瑞普利單抗在美國(guó)、歐盟的獲批，成為其在全球注冊(cè)的“敲門磚”。

接下來(lái)，在已經(jīng)獲批或即將獲批的幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)，我們的工作重心將轉(zhuǎn)移到商業(yè)化上。現(xiàn)階段我們采取的海外商業(yè)化策略以合作為主，借助在當(dāng)?shù)負(fù)碛胸S富商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的合作伙伴的能力，打開(kāi)市場(chǎng)，樹(shù)立特瑞普利單抗的品牌。而像中國(guó)香港、新加坡這類相對(duì)較小的區(qū)域，我們正在嘗試自己經(jīng)營(yíng)。同時(shí)，在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行各國(guó)的適應(yīng)證拓展也是我們海外團(tuán)隊(duì)目前的工作重點(diǎn)。

特瑞普利單抗的出海讓同行看到了希望，中國(guó)的創(chuàng)新生物藥也可以通過(guò)歐美監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，說(shuō)明我們的生產(chǎn)和研發(fā)水平達(dá)到了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。所以我們需要堅(jiān)持做創(chuàng)新，要解決未被滿足的臨床需求。

我在美國(guó)很多年了，10年前國(guó)內(nèi)基本上沒(méi)有太多的抗癌新藥，經(jīng)常有患腫瘤的朋友托我?guī)退麄冊(cè)诿绹?guó)尋找藥物或者治療方式。這10年變化很大，國(guó)內(nèi)研發(fā)的新藥好藥更多了，治療方法也多了，這也體現(xiàn)了中國(guó)新藥研發(fā)能力的增強(qiáng)。我們的藥物研發(fā)，從模仿、跟隨到現(xiàn)在在個(gè)別領(lǐng)域做到了引領(lǐng)，這是大家一起努力的結(jié)果。

我們也要有信心，要看到未來(lái)的方向，還要立足中國(guó)、解決全球臨床所需。真正解決臨床所需了，企業(yè)的商業(yè)價(jià)值也會(huì)實(shí)現(xiàn)。

姚盛

2024年12月于馬里蘭

（君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛口述）

（瞿依賢整理）

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